（作者：周莉莉副主任 嘉会国际肿瘤中心）国际骨髓瘤工作组（IMW）主办的第17届国际骨髓瘤研讨会于2019年9月12-15日在美国波士顿举行,此次会议由哈佛大学医学院附属麻省总医院主要承办。美国麻省总医院癌症中心骨髓瘤主任Noopur Raje教授在本IMW大会上对CAR-T细胞免疫治疗无效的潜在机制进行了探讨，为未来临床更好地应用CAR-T治疗复发难治性骨髓瘤提供宝贵经验。上海嘉会国际医院肿瘤中心周莉莉教授参加了此次研讨会，并在大会现场与Noopur Raje教授就CAR-T细胞疗法进行了深入交流，希望在未来国内进行CAR-T研究及治疗时，能够借鉴国际先进的经验，促进复发难治骨髓瘤的临床疗效。
B细胞成熟抗原（BCMA）属于肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族，又被称为TNFRSF17或CD269，表达于成熟B细胞和浆细胞表面，也表达于多种髓性瘤细胞发展的各个阶段。靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的自体嵌合抗原受体（CAR）T细胞已经在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中显示良好临床疗效。然而，目前在研究中也观察到了对于靶向BCMA的CAR-T细胞治疗无效的情况。对此，Noopur Raje教授指出，包括CART细胞、骨髓瘤细胞及骨髓微环境在内的三方面机制参与了调控：1、CAR-T细胞扩增度和持久性：不同临床试验报道，T细胞在体内的活力是影响CAR-T疗效的重要因素。早期幼稚的CD8+记忆T细胞比例决定了扩增和持久活性。因此，筛选复发难治的相对早期患者进行CAR-T治疗，可能比后线治疗有效；2、骨髓瘤细胞本身：由于B细胞成熟抗原的损耗，抗BCMA CAR-T治疗后可出现BCMA丢失或下调，通过联合不同其他靶点，可改善疗效；3、骨髓瘤微环境影响：联合免疫调节剂（IMiD）、单克隆抗体（mAb）、免疫抑制剂（PD-1/PD-L1）等，可调节骨髓瘤微环境，促进T细胞增殖及抗肿瘤活性。
麻省总医院Noopur Raje教授在大会上与听众进行讨论互动
对于以上的三种抵抗机制，Noopur Raje首先回顾了CAR-T细胞在体外的扩增和维持情况，在实验室的研究中，观察到不同的T细胞（TN, TSCM, TCM, TEM, TTE）具有不同的特性，而在临床试验中，同样观察到治疗缓解的效应和峰值的CAR-T细胞数量具有相关性。早期记忆T细胞含量可能影响CAR-T治疗的质量。
此外，B细胞成熟抗原的损耗、BCMA下调也可影响CAR-T治疗的疗效。Noopur Raje教授列举了两项研究的数据，表明输注CAR-T后一个月开始便可以观察到BCMA表达下降。为此，近期有学者开始开展双靶点的抗BCMA CAR-T细胞治疗策略，以期改善这一状况。有研究联合抗CD-19和抗BCMA的CAR-T细胞，另一项研究输注双靶抗BCMA和抗CD-38的CAR-T细胞，从目前发表的数据看，这两项研究都取得了较高的客观缓解率（95%和85%）以及较好的完全缓解率（57%和42%）。这样的探索，对未来进行双靶CAR-T治疗提供了有益的参考。
最后，对于如何克服CAR-T无应答或者抵抗的情况，Nooupr Raje教授总结针对以上三个机制的研究方向：1、优化T细胞，适者生存；2、克服肿瘤内在逃逸因素；3、改善骨髓瘤微环境，促进CAR-T疗效。
专家介绍
周莉莉副主任现任嘉会国际肿瘤中心医师,兼任嘉会国际肿瘤中心运营副主任。加入嘉会前，周医生先后在第二军医大学附属长海医院和长征医院工作，担任血液科副教授、副主任医师，擅长骨髓瘤、淋巴瘤、白血病的诊治，及造血干细胞移植和分层靶向治疗。周医生2004年毕业于第二军医大学临床医学七年制，获医学硕士学位，2007年于上海长征医院获血液学博士学位。2012-2014年期间，她在美国加州大学旧金山分校（UCSF）血液肿瘤科完成了2年博士后工作。
周莉莉副主任先后主持并完成过美国UCSF骨髓瘤转化医学基金、国家自然科学基金、上海浦江人才计划、中国医师协会骨髓瘤专项基金等，并参与过多项国际多中心临床试验研究及国家和省市级临床研究。她以第一作者发表过10余篇SCI文章。
